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不少经历过新冠的备孕爸爸，可能都悄悄琢磨过：自己之前“阳”过，会不会给未来宝宝的健康埋下小隐患？
最近，Nat Commun上的一项研究，Paternal SARS-CoV-2 infection impacts sperm small noncoding RNAs and increases anxiety in offspring in a sex-dependent manner给出了科学答案。新冠疫情已影响全球数十亿人，过去研究多聚焦妈妈孕期感染对宝宝的影响，而爸爸孕前感染是否会通过基因之外的方式影响孩子，一直是没被彻底说清的重要问题。这项新研究用严谨的小鼠实验，第一次把这个问题的答案清晰地呈现在大家面前。
研究团队用小鼠适应型SARS-CoV-2毒株（P21）感染成年雄性C57BL/6J小鼠，等感染4周后——这时候雄鼠已经完全清除病毒，不再有传染性，再让它们和未感染的雌鼠交配，之后系统分析子一代（F1代）和孙一代（F2代）的行为、身体发育以及分子层面的变化。从初步的生殖功能来看，感染组雄鼠没受明显影响，睾丸重量、窝仔数、后代性别比例还有生精细胞数量，和没感染的对照组比都差不多。但后代的行为却藏着明显变化：F1代后代表现出明显的焦虑样行为，在明暗箱实验里，它们在明亮区停留的时间显著减少；旷场实验中，在中心区的停留时间也变低，而且综合评估的焦虑行为评分明显升高。更特别的是，这种焦虑表现有性别差异，只有雄性后代进入明亮区的时间明显更长。
图1 | 父系SARS-CoV-2感染显著改变F1代后代的焦虑样行为
那到底是什么在中间“传递”这种影响？研究团队深入分子层面后发现，父系感染让精子里多种小非编码RNA发生了显著改变，包括4个明显下调的PIWI相互作用RNA（piRNA）簇——这些簇都和14号染色体上的Clusterin基因有关，还有两种明显上调的小RNA，分别是miR-3471和pro-TGG-3-1。这些有差异的RNA，它们的预测靶基因主要集中在“干细胞多能性调控信号通路”和“DNA模板转录调控”这些关键生物学过程里，这意味着它们可能通过影响胚胎发育，进而改变后代的表现。
为了验证这个猜想，研究团队把感染组雄鼠的精子RNA显微注射到正常的受精卵里，结果发现后代真的重现了部分焦虑样行为，尤其是雄性后代进入明暗箱明亮区的时间明显变长，这就证实了精子RNA正是介导这种跨代影响的关键分子。
图2 | 感染后4周，成熟精子中发现的小非编码RNA表达被SARS-CoV-2感染改变
图3 | 将新冠感染雄鼠的精子RNA显微注射到受精卵中，显著改变了后代的焦虑样行为
接着研究团队又分析了F1代后代的海马组织——海马是大脑里调控情绪和认知的核心区域，结果发现这里的基因表达确实有明显改变。雌鼠海马里有20个基因表现出差异表达，其中1个上调、19个下调，像和应激、焦虑相关的Prl、Igfbp2等基因都在其中；雄鼠海马里有29个差异表达基因，其中Vgll3和Dach1的表达变化幅度较大。这些基因表达的改变，进一步从分子层面解释了为什么后代会出现焦虑样行为。
再看跨代的影响，F2代后代虽然没表现出明显的焦虑样行为，但发育上有显著变化：感染组雄鼠的F2代窝仔数明显减少，而且雄性幼崽在出生后第8天的体重，比对照组显著更高。这说明父系新冠感染的影响能延伸到孙代，只是相比F1代，表现出来的效应要温和一些。另外，不管是F1代还是F2代，在认知功能、社交行为以及炎症反应这些方面，都没发现明显异常，这说明这种跨代影响主要集中在焦虑相关行为和发育表型上。
这项研究第一次把父系孕前新冠感染的跨代表观遗传效应说清楚了，也点明了精子小非编码RNA在这个过程中的核心作用，给新冠感染长期影响的研究开辟了新方向。对备孕家庭来说，这不是要引发焦虑，而是提供了科学参考——尤其是经历过新冠的育龄男性，未来或许能通过更精准的健康评估来保障后代健康。从公共卫生角度看，全球超7.78亿新冠感染者中不少是育龄男性，这项研究也为制定更贴合实际的健康策略打下了科学基础。随着未来人类队列研究的推进，我们会更清楚这种影响在人身上的具体情况，给宝宝的健康多添一层保障。
参考文献：
Kleeman EA, Gubert C, Reisinger SN, et al. Paternal SARS-CoV-2 infection impacts sperm small noncoding RNAs and increases anxiety in offspring in a sex-dependent manner. Nat Commun. 2025;16(1):9045. Published 2025 Oct 11. doi:10.1038/s41467-025-64473-0
撰文 | 生物谷
编辑 | 阿拉斯加宝
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